近期，我校生物工程学院张荣珍教授团队在聚酮合酶的机制解析及高效合成纳他霉素方面取得重要进展，研究成果“Mechanistic Dissection of the Loading Module of PKS: ACP Domain Engineering Enhances Natamycin Biosynthesis in Streptomyces gilvosporeus”正式发表于ACS Catalysis。
纳他霉素作为多烯大环类抗真菌剂，具有强效广谱抗真菌特性，可有效抑制哺乳动物病原真菌。纳他霉素在链霉菌（Streptomyces gilvosporeus F607）中的生物合成包括大环骨架的形成和糖基化两个阶段，前者主要由聚酮合酶催化完成。非典型的加载模块SgnS0：羧酸-CoA连接酶（CoL）、酰基载体蛋白（ACPL1）、酮合酶（KS）结构域、酰基转移酶（AT）结构域以及ACPL2，也即是CoL-ACPL1-KSS-AT-ACPL2负责启动纳他霉素的生物合成。然而，SgnS0加载模块在纳他霉素合成中的确切作用以及乙酰基形成机制尚不明确。
张荣珍团队解析了SgnS0起始模块的催化机理，并基于结构特征设计重组菌大幅度提高了纳他霉素的产量。纳他霉素的生物合成机理研究显示，sgnS0基因是其生物合成途径中的关键必需基因。通过对SgnS0的KSS和AT结构域定点突变，发现AT结构域特异性将丙二酰基装载至ACP结构域，随后经KSS介导的脱羧反应生成乙酰-ACP中间体。CoL结构域的缺失会显著降低催化效率，表明CoL虽非催化活性所必需，但作为结构调节器可优化酶的催化性能。进一步突变与体外酶学分析表明，ACPL1和ACPL2均对纳他霉素合成至关重要，双失活突变完全抑制纳他霉素合成。基于上述发现，我们在S. gilvosporeus F607中对SgnS0模块进行了串联ACP结构工程改造，发现 ACP多拷贝重组菌能显著提高转酰效率，kcat/Km值增加2.64倍，纳他霉素产量达到9.5 g·L–1，比野生型提高了1.6倍。这些结果不仅揭示了模块化PKS中ACP结构域的功能机制，也为ACP串联工程提高次级代谢产物产量提供了有效策略。
张荣珍教授为论文的通讯作者，我校2020级博士生余文莉为第一作者。上述研究得到了国家重点研发计划（2023YFA0914500）、国家自然科学基金（32271487）、轻工技术与工程国家一流学科计划（LITE2018-12）等资助。
近年来张荣珍教授团队在生物催化方面取得丰硕成果，相关研究成果已发表在ACS Catalysis (2024)、EMBO Journal (2022) 等本领域权威期刊。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.5c04349
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